Primeira temporada:
A série segue a vida de Elena Gilbert uma garota de 17 anos de idade, que se apaixona por um vampiro de 145 anos chamado Stefan Salvatore. Sua relação se torna cada vez mais complicada com a chegada do cruel e malvado irmão mais velho de Stefan, Damon, que também é um vampiro. Ele retorna com um plano para causar estragos na cidade e também para planejar uma vingança contra seu irmão mais novo. Ambos os irmãos começam a mostrar afeição pela Elena, principalmente por causa de sua semelhança com o antigo amor dos irmãos, Katherine. Ao passar dos episódios, é revelado que Elena, é decendente de Katherine, que eventualmente retorna com planos contra o trio.  
Outras histórias giram em torno dos outros habitantes da cidade, mais notavelmente o irmão mais jovem de Elena, Jeremy Gilbert, a melhor amiga de Elena, Bonnie Bennett, a amiga próxima de Elena, Caroline Forbes, o amigo de infância de Elena, Tyler Lockwood e o ex-namorado, Matt Donovan. A política da cidade é coordenada pelos descendentes das famílias fundadoras, todos incluem o "Conselho das Família Fundadoras". Algumas das famílias fundadoras de Mystic Falls incluem o Salvatores, os Gilberts, os Fells, os Forbes e os Lockwoods. Eles guardam a cidade principalmente de vampiros, embora eles parecem ser esquecidos em outras ameaças sobrenaturais.

Segunda temporada:Os irmãos Stefan e Damon Salvatore lutaram pelo amor de Elena, mas as coisas ficaram ainda mais complicadas. No final da primeira temporada vivenciamos ao lado deles uma das piores noites de Mystic Falls com a volta da vingativa Katherine, a overdose de Jeremy e o acidente de Tyler, Matt e Caroline. Agora, a presença de Katherine complicará ainda mais o triângulo amoroso, e os moradores de Mystic Falls terão que encarar um perigo novo e ameçador. Novas amizades e alianças se concretizarão, antigos aliados se tornarão inimigos e vários corações ficarão despedaçados. Stefan e Damon ainda terão que enfrentrar um inimigo muito mais forte do que jamais poderiam imaginar. Também o aparecimento do vampiro Original, Klaus, que quer de qualquer jeito a morte de Elena, o sacrifício final que Stefan tem que enfrentar e finalmente o beijo (verdadeiro) e o possível novo romance entre Elena e Damon.